Năm 1556, Trung Tông mất, không có con nối. Dòng đích của Lê Thái Tổ không còn người kế vị. Thái sư Lượng quốc công Trịnh Kiểm bèn chọn Lê Duy Bang lên ngôi, tức là Lê Anh Tông.

Thời kỳ Anh Tông làm vua, nhà Lê chỉ kiểm soát địa bàn từ Thanh Hóa trở vào nam. Phía bắc là vùng đất thuộc nhà Mạc kiểm soàt.

Thơi kì này là thời kì ông giao toàn bộ quyền hành cho Trịnh Kiểm xử lí quốc sự. Năm 1558, Thái úy Đoan quận công Nguyễn Hoàng xin trấn thủ Quảng Nam ông cũng giao cho Trịnh Kiểm quyết định. Vụ hoàng đệ Lê Duy Hàn trộm ấn báu, ông cũng để Kiểm xử trí thay. Có thể thấy, không cần đến đời Lê Thế Tông các chúa Trịnh mới nắm thực quyền mà mầm mống từ khi trung hưng cơ nghiệp đã không còn là của nhà Lê nữa mà là của quyền thần họ Nguyễn và họ Trịnh.